MASH : l’Europe ouvre la voie au sémaglutide, premier agoniste du GLP-1 recommandé

Une étape importante vient d’être franchie dans la prise en charge de la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH). Le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l’Agence européenne des médicaments(EMA) a rendu un avis favorable à une autorisation de mise sur le marché conditionnelle pour le sémaglutide (Kayshild, Novo Nordisk) chez les adultes présentant une MASH non cirrhotique avec fibrose modérée à avancée.

Il s’agirait du premier agoniste des récepteurs du GLP-1 à obtenir une telle reconnaissance en Europe spécifiquement dans cette indication, alors que cette classe thérapeutique est déjà bien établie dans le diabète de type 2 et l’obésité.

L’autorisation recommandée est dite « conditionnelle ». Ce mécanisme européen permet de rendre disponible un traitement innovant lorsqu’il répond à un besoin médical important, tout en exigeant la poursuite d’études complémentaires pour confirmer son bénéfice à long terme.
La décision finale revient désormais à la Commission européenne.

La MASH : une maladie hépatique en forte progression

Anciennement désignée sous le terme de stéatohépatite non alcoolique (NASH), la MASH se développe sur un terrain de dysfonctionnement métabolique. L’accumulation excessive de graisses dans les hépatocytes déclenche une inflammation chronique susceptible d’évoluer vers une fibrose, puis une cirrhose.

Les patients peuvent présenter :

• une fatigue persistante,
• des douleurs ou une gêne de l’hypochondre droit,
• une perte de poids inexpliquée,
• un ictère,
• ou des œdèmes des membres inférieurs et une ascite aux stades plus avancés.

On estime qu’environ 5 % de la population européenne serait concernée, ce qui en fait un enjeu majeur de santé publique.

Pourquoi le sémaglutide peut agir sur le foie ?

Le sémaglutide est un agoniste du récepteur du GLP-1. Fait notable : ces récepteurs ne sont pas directement exprimés dans le foie. Les effets hépatiques observés seraient donc indirects, via :

• la perte pondérale,
• l’amélioration du contrôle glycémique,
• une modulation du métabolisme lipidique,
• et une réduction de l’inflammation systémique.

Ces mécanismes concourent à diminuer la stéatose hépatique et à freiner l’évolution fibrosante.

Les données cliniques : des résultats intermédiaires encourageants

L’avis favorable du CHMP repose sur une étude de phase III, toujours en cours, incluant 1 197 patients atteints de MASH avec fibrose de stade 2 ou 3. Les participants ont été randomisés pour recevoir soit 2,4 mg de sémaglutide par voie sous-cutanée une fois par semaine, soit un placebo, pendant une durée totale prévue de 240 semaines.

Une analyse intermédiaire à 72 semaines portant sur 800 patients montre :

• une résolution de la stéatohépatite sans aggravation de la fibrose chez 63 % des patients traités, contre 34 % sous placebo ;
• une amélioration de la fibrose sans aggravation de l’activité inflammatoire chez 37 % des patients sous sémaglutide, versus 22 % dans le groupe placebo.

Ces résultats suggèrent un double impact : sur l’inflammation hépatique et sur la fibrose.

Les effets indésirables ont été globalement comparables entre les groupes (86 % sous sémaglutide contre 80 % sous placebo). Les troubles digestifs restent les plus fréquents :

• nausées,
• diarrhées,
• constipation,
• vomissements.

Ce profil est cohérent avec celui observé dans les autres indications du sémaglutide.

Modalités pratiques

Kayshild sera proposé en stylos préremplis à différentes concentrations (de 0,25 mg à 2,4 mg). Le traitement s’inscrit en complément d’une prise en charge hygiéno-diététique associant régime alimentaire adapté et activité physique régulière.

Les recommandations détaillées d’utilisation figureront dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP), qui sera publié par l’EMA après validation définitive par la Commission européenne.
Si la décision finale confirme cette recommandation, le sémaglutide pourrait devenir le premier traitement pharmacologique spécifiquement validé en Europe pour la MASH, une pathologie jusqu’ici dépourvue d’options thérapeutiques médicamenteuses reconnues.