Une pilule amaigrissante prometteuse, mais les experts restent prudents

Les agonistes du récepteur GLP-1 se sont imposés comme référence dans la prise en charge de l’obésité et du surpoids. Jusqu’ici, ils étaient uniquement disponibles sous forme injectable. Le laboratoire Eli Lilly change la donne avec l’orforglipron, un agoniste oral du GLP-1, qui a montré une réduction moyenne de poids de 12,4 % dans un essai de phase 3.

Selon le Dr Stephan Martin, chef du service de diabétologie et directeur du Centre ouest-allemand du diabète et de la santé (Düsseldorf), « les résultats démontrent que l’orforglipron permet une perte de poids de plus de 10 % par rapport au placebo, soit un effet comparable à celui du sémaglutide injectable, avec un profil de tolérance similaire ».

L’essai ATTAIN-1

L’étude a recruté 3127 adultes obèses (IMC ≥ 30) ou en surpoids (IMC ≥ 27) avec comorbidités. Les participants recevaient de l’orforglipron (6, 12 ou 36 mg) ou un placebo, associés à des conseils nutritionnels et d’activité physique.

À 72 semaines, les patients sous 36 mg ont perdu en moyenne 12,4 % de leur poids corporel (-12,4 kg) contre 0,9 % (-1 kg) dans le groupe placebo. Dans ce même groupe, 59,6 % ont perdu au moins 10 % de leur poids initial, et 39,6 % plus de 15 %.

Des améliorations cardiovasculaires ont aussi été observées : baisse du cholestérol non-HDL, des triglycérides, de la pression artérielle systolique, ainsi qu’une réduction de 47,7 % de la CRP ultrasensible.

Ces résultats, bien que positifs, restent légèrement inférieurs à ceux obtenus avec le sémaglutide oral (50 mg) dans l’essai OASIS 1, qui affichait une perte de 15,1 % du poids corporel.

Tolérance et limites

Les effets indésirables étaient comparables à ceux déjà connus avec les GLP-1 : nausées, vomissements, diarrhée, constipation. Les taux d’abandon augmentaient avec la dose (jusqu’à 24,4 % sous 36 mg), mais restaient proches du placebo (29,9 %).

Pour le Dr Stefan Kabisch (Charité – Universitätsmedizin Berlin, Centre allemand de recherche sur le diabète), les résultats sont « remarquables mais pas révolutionnaires ». Il souligne que :

• l’étude ne compare l’orforglipron qu’au placebo, et non aux agonistes injectables ou à une prise en charge nutritionnelle intensive ;
• l’arrêt du traitement entraîne un effet rebond bien documenté avec le GLP-1, associé à une reprise pondérale et à une perte de masse musculaire remplacée par de la graisse ;
• la formulation orale pourrait encourager des personnes peu concernées médicalement, notamment âgées, à utiliser le traitement sans réel bénéfice métabolique ou vital.

Eli Lilly prévoit de soumettre son dossier d’autorisation aux agences réglementaires mondiales d’ici la fin de l’année. Les résultats détaillés de l’essai seront présentés en septembre lors du congrès annuel de l’Association européenne pour l’étude du diabète (EASD).