Cancer : des chercheurs coréens parviennent à reprogrammer des cellules cancéreuses vers un état proche du normal

Et si, plutôt que de tuer les cellules cancéreuses, il était possible de les ramener vers un état proche de celui d’une cellule normale ? C’est la piste explorée par une équipe du Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST), en Corée du Sud. Les chercheurs ont identifié des mécanismes moléculaires permettant de faire revenir des cellules de cancer colorectal vers un état ressemblant à celui de cellules intestinales normales.

Ces résultats, publiés dans la revue scientifique Advanced Science, ouvrent une nouvelle voie de recherche fondée sur la « réversion du cancer », une approche qui cherche à modifier l’état des cellules cancéreuses plutôt qu’à les détruire.

Une nouvelle façon d’envisager le traitement du cancer

Les traitements anticancéreux conventionnels cherchent principalement à éliminer les cellules tumorales. Cette stratégie peut toutefois être confrontée à plusieurs difficultés, notamment l’apparition de résistances et les dommages causés aux cellules saines.
L’équipe dirigée par Kwang-Hyun Cho, du département de Bio and Brain Engineering de KAIST, explore une autre possibilité : empêcher la cellule cancéreuse de rester dans son état malin et la ramener vers un état cellulaire plus différencié et moins agressif.
Cette approche repose sur une idée fondamentale de la biologie du cancer : une cellule tumorale n’est pas seulement caractérisée par la présence de mutations. Son comportement dépend également d’un vaste réseau de gènes qui contrôle son identité, sa différenciation et sa prolifération. Les chercheurs ont donc cherché à identifier les principaux « interrupteurs » de ce réseau.

Trois régulateurs moléculaires au cœur du mécanisme

Pour cela, les scientifiques ont développé un modèle informatique appelé BENEIN (single-cell Boolean network inference and control). Celui-ci exploite des données issues du séquençage de l’ARN à l’échelle de la cellule unique afin de reconstruire les réseaux de régulation génique impliqués dans la différenciation des cellules intestinales.
Cette analyse a permis d’identifier trois régulateurs considérés comme particulièrement importants dans la trajectoire de différenciation des cellules intestinales :

• MYB
• HDAC2
• FOXA2

Les chercheurs ont ensuite étudié ce qui se produisait lorsqu’ils réduisaient simultanément l’expression de ces trois régulateurs dans des cellules de cancer colorectal.

Des cellules cancéreuses transformées en cellules « normales-like »

L’expérience a été réalisée sur trois lignées de cancer colorectal : HCT-116, CACO-2 et HT-29. La diminution simultanée de MYB, HDAC2 et FOXA2 a entraîné une modification importante du programme d’expression des gènes des cellules cancéreuses. Celles-ci ont acquis des caractéristiques moléculaires ressemblant davantage à celles des entérocytes, les cellules différenciées de l’intestin.

Autrement dit, les chercheurs n’ont pas simplement cherché à ralentir la multiplication des cellules tumorales : ils ont tenté de modifier leur identité cellulaire.

Les analyses transcriptomiques ont montré que les cellules ainsi « reprogrammées » présentaient un profil d’expression génique plus proche de celui de tissus coliques normaux.

L’étude indique également que cette modification s’accompagnait d’une diminution de certaines voies moléculaires impliquées dans la prolifération et la malignité, notamment les voies MYC et WNT.

Un résultat également observé chez la souris

Le phénomène n’a pas été étudié uniquement dans des cultures cellulaires.
Les chercheurs ont également utilisé des modèles de souris porteuses de tumeurs colorectales. La régulation des trois facteurs identifiés a permis de reproduire les effets observés au niveau cellulaire, avec une diminution de la prolifération tumorale.

KAIST rapporte ainsi que la modification des principaux régulateurs a permis de transformer l’état des cellules cancéreuses vers un état ressemblant davantage à celui de cellules normales, résultat confirmé par des expériences moléculaires, cellulaires et animales.

Pourquoi cette découverte est-elle importante ?

Cette recherche remet en question une idée largement dominante dans le développement des traitements anticancéreux : faut-il nécessairement détruire les cellules cancéreuses pour contrôler la maladie ?

La « réversion du cancer » propose une stratégie différente.

Au lieu de provoquer directement la mort des cellules tumorales, il s’agit de modifier leur état biologique, en intervenant sur les réseaux qui déterminent leur identité et leur comportement.

Cette approche pourrait théoriquement présenter un intérêt particulier si elle permettait de limiter certaines toxicités associées à la destruction non sélective des cellules. Mais cette hypothèse devra être démontrée dans des études précliniques puis cliniques beaucoup plus approfondies.

Le rôle clé du « jumeau numérique » de la cellule

L’une des originalités du travail de KAIST réside dans l’utilisation d’une approche de biologie des systèmes.
Les chercheurs ont construit un modèle informatique du réseau de régulation des gènes impliqués dans la différenciation des cellules intestinales. Ce « jumeau numérique » permet de simuler différentes modifications du réseau et d’identifier les facteurs susceptibles de faire évoluer une cellule d’un état vers un autre.

Cette méthode permet donc de ne pas rechercher les cibles thérapeutiques uniquement par essais successifs. Les chercheurs tentent au contraire de cartographier le réseau moléculaire, puis d’identifier les points de contrôle susceptibles de modifier la trajectoire de la cellule. C’est cette approche qui a conduit à la sélection de MYB, HDAC2 et FOXA2.

Une découverte prometteuse, mais pas encore un traitement

Malgré l’intérêt de ces résultats, plusieurs étapes restent indispensables avant d’envisager une application chez l’être humain.
L’étude concerne principalement des lignées cellulaires de cancer colorectal et des modèles animaux. Elle ne démontre donc pas qu’un médicament capable de reprogrammer les cellules cancéreuses puisse aujourd’hui traiter un cancer chez un patient.
Il faudra notamment déterminer si une telle réversion peut être obtenue de manière suffisamment efficace et durable dans une tumeur humaine, si toutes les cellules cancéreuses peuvent être concernées et surtout si les cellules « reprogrammées » restent durablement non malignes.
La question de la sécurité sera également essentielle : modifier des réseaux fondamentaux de régulation génétique pourrait avoir des conséquences inattendues dans les cellules normales.

Vers une « thérapie réversible » du cancer ?

Les travaux de KAIST s’inscrivent dans une nouvelle conception du traitement du cancer : agir sur l’état et l’identité des cellules tumorales plutôt que chercher uniquement à les éliminer.

L’équipe coréenne a depuis poursuivi cette stratégie en étudiant les transitions moléculaires qui accompagnent la transformation d’une cellule normale en cellule cancéreuse. KAIST rapporte notamment avoir développé une méthode permettant d’identifier des « interrupteurs » moléculaires associés à ces transitions et d’explorer leur potentiel pour inverser le processus.

Pour l’instant, il s’agit encore d’une preuve de concept scientifique. Mais si cette stratégie pouvait être reproduite dans différents cancers et confirmée chez l’humain, elle pourrait ouvrir une voie thérapeutique différente de l’approche anticancéreuse classique.