Cancer du poumon : vers un traitement personnalisé grâce au datopotamab déruxtécan ?
Une étude française de phase II apporte de nouveaux espoirs dans la prise en charge du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé. Les résultats de l’essai ICARUS-LUNG01 confirment l’activité prometteuse du datopotamab déruxtécan (Dato-DXd), un anticorps conjugué innovant, tout en identifiant des biomarqueurs susceptibles de prédire la réponse au traitement.
Le cancer du poumon non à petites cellules reste un défi thérapeutique
Le cancer du poumon demeure l’une des principales causes de mortalité par cancer dans le monde. Les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) représentent environ 85 % des cas diagnostiqués. Malgré les progrès considérables réalisés grâce aux immunothérapies et aux thérapies ciblées, les options thérapeutiques restent limitées lorsque ces traitements échouent.
Dans ce contexte, les anticorps conjugués (ADC) suscitent un intérêt croissant. Ces traitements innovants associent un anticorps capable de reconnaître spécifiquement les cellules tumorales à un agent cytotoxique, permettant ainsi d’administrer le traitement directement au sein de la tumeur tout en limitant l’exposition des tissus sains.
Le datopotamab déruxtécan : un anticorps conjugué ciblant TROP2
Développé pour cibler la protéine TROP2, fréquemment surexprimée dans les cancers bronchiques non à petites cellules, le datopotamab déruxtécan associe cet anticorps à un puissant inhibiteur de la topoisomérase I, le déruxtécan.
L’étude française ICARUS-LUNG01, menée par des chercheurs de l’Inserm, de l’Université Paris-Saclay et de Gustave Roussy, a inclus 100 patients atteints d’un CBNPC avancé ou métastatique en échec thérapeutique. Réalisé dans huit centres français, cet essai multicentrique de phase II associait une évaluation clinique à des analyses biologiques approfondies.
La majorité des participants présentaient une forme non épidermoïde de la maladie (82 %) et avaient déjà reçu plusieurs lignes de traitement, notamment une chimiothérapie à base de platine (98 %), une immunothérapie anti-PD-L1 (89 %) ou des thérapies ciblées (17 %). Le suivi médian était de 21,5 mois.
Une efficacité particulièrement marquée dans les formes non épidermoïdes
Les résultats montrent un taux de réponse objective confirmé de 26 % dans l’ensemble de la population étudiée.
L’efficacité apparaît nettement supérieure chez les patients atteints de CBNPC non épidermoïde, avec un taux de réponse de 30,5 %, contre seulement 5,6 % dans les carcinomes épidermoïdes.
Certaines altérations moléculaires semblent également associées à une meilleure réponse thérapeutique. Ainsi, le taux de réponse atteint :
- 50 % chez les patients porteurs d’une mutation EGFR ou BRAF V600E ;
- 63,6 % chez les patients présentant une mutation KRAS.
La survie sans progression médiane est estimée à 3,6 mois pour l’ensemble des patients, atteignant 4,8 mois dans les formes non épidermoïdes, contre 2,9 mois dans les formes épidermoïdes.
Ces résultats sont cohérents avec ceux de l’étude internationale de phase III TROPION-Lung01, qui avait déjà montré une réduction de 25 % du risque de progression sous datopotamab déruxtécan par rapport au docétaxel chez des patients prétraités.
Un profil de tolérance globalement acceptable
Les effets indésirables sévères (grade ≥ 3) ont concerné 24 % des patients.
Les effets secondaires les plus fréquemment observés étaient principalement de faible intensité (grades 1 ou 2) :
- stomatites : 48 % ;
- nausées : 47 % ;
- alopécie : 41 % ;
- fatigue : 33 %.
Ces résultats confirment un profil de tolérance jugé acceptable dans cette population lourdement prétraitée.
Des biomarqueurs prometteurs pour une médecine de précision
L’un des principaux apports de l’étude ICARUS-LUNG01 réside dans l’identification de mécanismes biologiques susceptibles de prédire la réponse au traitement.
Grâce à des analyses transcriptomiques, génomiques et protéomiques réalisées sur des biopsies successives, les chercheurs ont montré qu’une distribution homogène de la protéine TROP2 dans le cytoplasme des cellules tumorales était associée à une meilleure efficacité du traitement.
À l’inverse, les patients ne répondant pas au traitement présentaient une distribution plus hétérogène de TROP2 entre la membrane cellulaire et le cytoplasme.
Les analyses suggèrent également qu’une activation des mécanismes de réparation de l’ADN pourrait contribuer à la résistance au déruxtécan.
Enfin, chez les patients répondeurs, les biopsies réalisées sous traitement ont mis en évidence une augmentation des lymphocytes T CD4+, des lymphocytes T CD8+ et des macrophages, suggérant que le datopotamab déruxtécan pourrait également stimuler la réponse immunitaire antitumorale.
Vers une sélection personnalisée des patients
Les résultats de l’étude ICARUS-LUNG01 renforcent l’intérêt du datopotamab déruxtécan dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé, particulièrement dans les formes non épidermoïdes et chez certains patients présentant des altérations moléculaires spécifiques.
La validation de ces biomarqueurs dans les essais de phase III pourrait, à terme, permettre d’identifier précisément les patients susceptibles de bénéficier de cette nouvelle approche thérapeutique et ouvrir la voie à une prise en charge plus personnalisée du cancer du poumon.
