Diabète de type 2 : la rétatrutide de Lilly devance Ozempic dans un premier duel de phase 3

Dans un essai de 80 semaines, la rétatrutide, premier « triple agoniste » hormonal d’Eli Lilly, a fait baisser davantage la glycémie que la dose maximale d’Ozempic et a fait perdre plus de deux fois plus de poids. Les résultats, encore préliminaires, s’accompagnent toutefois de davantage d’effets digestifs et d’arrêts de traitement.

Un essai face à la référence du marché
Le laboratoire américain Eli Lilly a dévoilé le 28 octobre les principaux résultats de l’essai TRANSCEND-T2D-2. Cette étude de phase 3 — la dernière étape avant une demande d’autorisation — a inclus 1 298 adultes atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé par la metformine, avec ou sans inhibiteur de SGLT2. Les participants ont été répartis entre deux doses de rétatrutide (9 mg et 12 mg) et Ozempic (sémaglutide) à sa dose la plus élevée autorisée, 2 mg, en injection hebdomadaire.
L’objectif principal était modeste : montrer que la rétatrutide n’est pas moins efficace qu’Ozempic sur l’HbA1c, l’indicateur qui reflète la glycémie moyenne des trois derniers mois. Le résultat va au-delà.

Glycémie et poids : des écarts marqués
Chez des patients dont l’HbA1c de départ était en moyenne de 8,3 %, les deux doses de rétatrutide l’ont réduite de 2,2 points, contre 1,8 point sous Ozempic. L’écart est surtout spectaculaire sur le poids. Pour un poids initial moyen de 102 kg, les participants ont perdu 19,5 % (9 mg) et 20,9 % (12 mg) de leur poids, contre 9,4 % sous Ozempic. Lilly fait aussi état d’une amélioration plus nette du cholestérol non-HDL, des triglycérides et de la pression artérielle systolique.

Cette efficacité s’explique par le mécanisme de la molécule. Ozempic imite une seule hormone intestinale, le GLP-1, qui stimule l’insuline et réduit l’appétit. Le tirzépatide (Mounjaro), du même Lilly, en cible deux, GLP-1 et GIP. La rétatrutide, surnommée « triple-G », active en plus le récepteur du glucagon, ce qui augmenterait la dépense énergétique. Pour Kenneth Custer, dirigeant chez Lilly, elle pourrait, si elle est approuvée, « shift the treatment paradigm » du diabète de type 2.

Une tolérance à surveiller
Le revers de la médaille concerne la tolérance. Les effets digestifs restent les plus fréquents dans tous les groupes : diarrhée, nausées, vomissements, constipation, dyspepsie. La diarrhée touche jusqu’à un tiers des patients sous la dose forte. Des dysesthésies, des sensations cutanées anormales, sont plus fréquentes sous rétatrutide (jusqu’à 6,5 %, contre 2,7 % sous Ozempic). Surtout, les arrêts de traitement pour effets indésirables atteignent 4,8 % et 7,9 % selon la dose, contre 2,7 % avec Ozempic. Les analystes de Leerink Partners jugent ce compromis attendu, au vu des essais antérieurs.

Plusieurs limites invitent à la prudence. Les données proviennent d’un communiqué de l’industriel et n’ont pas encore été publiées dans une revue à comité de lecture. L’essai était mené en ouvert : patients et médecins savaient quel traitement était administré. Les chiffres annoncés reposent sur l’analyse dite « d’efficacité », qui suppose une prise régulière du traitement. Enfin, la sécurité au-delà de 80 semaines reste inconnue.

Quelles perspectives ?
La rétatrutide n’est autorisée par aucune autorité sanitaire, et Lilly n’a pas communiqué de calendrier de dépôt. Les résultats complets seront présentés lors d’un prochain congrès. Le prochain rendez-vous clé sera l’essai TRIUMPH-5, qui compare directement la rétatrutide au tirzépatide chez des adultes obèses.
Pour les patients déjà traités par un analogue du GLP-1, ces résultats ne changent rien dans l’immédiat. La molécule n’est pas disponible, et tout changement de traitement doit être discuté avec le médecin. Ces données confirment surtout une tendance de fond : les médicaments du diabète visent désormais la glycémie, le poids et le risque cardiovasculaire tout à la fois.

Sources :

Diabète de type 2 : la rétatrutide de Lilly devance Ozempic dans un premier duel de phase 3